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干细胞或能戒毒,你信吗?

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发布时间:
2021/06/28 10:20
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人们常说:一日吸毒,终身戒毒,吸毒一口,后悔一生。毒品危害人们的身心健康,吞噬人们的肉体和灵魂,直接毁灭我们的美好生活。《湄公河行动》《破冰行动》等热播剧中的画面深深地触动人心,然而现实情况肯定比影视化所呈现的更可怕,毒品的危害之大,远超过我们的想象。

 

 

在我国,毒情死灰复燃,迅速蔓延,吸毒人员呈现上升趋势。一旦染上毒瘾,脱毒已属不易,而95%以上已脱毒者不出半年就又会复吸。更为令人震惊的是我国吸毒者大多数是在15-30岁的人群,包括不少的青少年[1]
 

吸食毒品的危害很大

 

众所周知,吸毒对人体的危害很大,主要表现在以下几个方面[2]
 
 对神经系统的损害:毒品对中枢神经系统和周围神经系统都有很大的损害, 可产生异常的兴奋、抑制等作用, 出现一系列神经、精神症状。尸检的结果也表明, 神经系统的病理变化包括: 多发星状细胞病变, 广泛脑肿胀和变性, 苍白球的退行性变化, 脊髓灰质的坏死, 周围神经的慢性炎性改变及退行性改变。
 
图片对心血管系统的损害:吸毒特别是静脉注射, 毒品中的杂质及不洁注射器, 会引起多种心血管系统疾病, 如感染性心内膜炎、心律失常、血栓性静脉炎、血管栓塞、坏死性血管炎等。很多毒品可以对心血管系统产生直接毒性, 对吸毒者的心肌收缩能力、心力储备和体力造成严重损害。可卡因可引起血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗塞。此外, 可卡因还可引起冠状动脉粥样硬化。
 
图片对呼吸系统的损害:采用烤吸方式吸毒时,毒品与呼吸道黏膜发生接触;静脉注射毒品时,毒品通过肺部细血管床,极易发生呼吸系统疾病, 如支气管炎、咽炎、肺感染、栓塞、肺水肿等。吸毒可通过三种主要途径对呼吸系统造成严重破坏,如滥用毒品对呼吸道有直接刺激;通过不同途径进入体内的毒品对呼吸道的特异性毒性作用;由吸毒引起的营养不良和感染也可能波及呼吸系统。
 
图片对消化系统的损害:毒品的抑制食欲作用不仅引起身体消瘦, 还可能引起人体某些必需的维生素和矿物质缺乏, 从而引起一系列营养不良综合征。吸毒常引起胃肠蠕动减慢进而引起便秘和肠梗阻。阿片类毒品成瘾者在突然停用毒品会出现胃肠道蠕动异常加快, 表现为严重腹痛和腹泻。可卡因对全身血管均有强烈收缩作用, 对肠道血管的持续高度收缩可引起肠缺血和坏死。
 
图片对生殖系统的损害:长期吸毒, 可造成性功能减退, 甚至完全丧失性功能。男性会出现性低能或性无能; 女性会出现月经失调, 造成不孕、闭经。国外在研究阿片类对成人淋巴细胞遗传的影响时发现, 海洛因成瘾者中, 染色体损害机率比正常人高 5倍, 在戒毒一年内, DNA的修复缺陷持续存在。
 
图片对婴儿的伤害:妊娠期间吸毒, 毒品可由母血经胎盘进入胎儿体内, 一般1h后即可在胎儿体内测出毒品。母亲在怀孕期间使用阿片类毒品, 分娩的新生儿 60% ~ 90% 会出现不同程度的戒断症状, 新生儿戒断综合征常增加新生儿早期并发症风险(如低血糖、窒息、发育畸形),中重度者早期可死于呼吸衰竭,存活者婴儿猝死发生率是正常足月儿的 5~10 倍,并可引起远期神经行为发育及认知功能落后。美沙酮成瘾的母亲所分娩出来的婴儿,其出现新生儿戒断症状的比率可高达 94%。
 
图片 吸毒引发艾滋病。艾滋病病毒存在于患者或感染者的血液、乳液、精液和阴道分泌物中, 其主要的传播方式有: 血液传播、性接触传播、母婴垂直传播。吸毒者采用静脉注射的方式吸毒, 使用不洁注射器或共用注射器, 都会直接造成病毒的血液传播。
 
图片 吸毒引发丙型肝炎病毒感染。注射毒品已被认为是丙型肝炎病毒( hepatitis C virus, HCV)感染和疾病发展的协同因素, 它显著提高了 HCV 感染的发病率和死亡率, 目前对于毒品滥用如何降低了干扰素的抗 HCV 感染的作用尚不清楚。
 

人为什么会反复吸食毒品呢?

 
人为什么要吸毒?吸毒为什么会上瘾?上了瘾为什么就难以戒断?戒断了为什么很快又复吸?它们发生的机制到底是怎样的?这一系列的问题吸引着全世界众多的研究者。数十年来主要的成瘾药物如阿片和乙醇能够引起躯体依赖和成瘾的事实,使得我们对药物成瘾的概念迷惑不解。然而,到二十世纪70~80年代,研究者发现滥用药物导致成瘾与记忆有着共同的神经、细胞因子网络,这同一种神经分子网络依赖CREB的激活来调控多信号通路,从而导致并强化了成瘾的急性奖励和慢性依赖[3]的神经环路建立(如图1所示)。
 

目前已知的最重要的脑奖赏环路涉及到中脑腹侧背盖区(VAT)的多巴胺能神经元和其边缘前脑的投射区,尤其是伏隔核(NAc)及大脑皮层的额区[4]。事实上,VTA-NAc通路几乎是所有成瘾药物产生他们的急性奖赏效应的一个位点。其中有两个主要的机制:首先,所有滥用药物都能增加伏隔核多巴胺介导的传递,尽管通过非常不同的机制;其次,某些药物也能通过多巴胺非依赖的方式直接作用于伏隔核神经元。

 

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图1 :成瘾的关键神经回路。伏隔核(NAc)边缘传入的显示为棕色虚线。蓝色箭头表示NAc的传出,被认为参与药物奖励。被认为是药物奖励的关键底物的中缘系统的投射以红色显示:该系统起源于腹侧被盖区(VTA)和NAc和其他边缘结构的投射,包括前额叶皮质(PFC)、尾状壳核腹侧域(C-P)、嗅结节(OT)和杏仁核(AMG)(未描绘出OT和AMG的投射)。含有阿片肽并参与阿片类药物、乙醇和尼古丁奖励的神经元以绿色显示。这些阿片肽系统包括局部脑啡肽(短段)和下丘脑中脑内啡肽(长段)。GABAa受体复合体的分布近似分布为浅蓝色区,可能是乙醇奖励的重要组成部分。烟碱乙酰胆碱受体,被认为位于含有多巴胺或阿片肽的神经元上,也被显示出来。缩写:弧形,弓状核;Cer,小脑;DMT,丘脑背侧;下丘;蓝斑;下丘脑外侧LH;PAG,水管周围灰色;SC,上丘;SNr,黑质网状部 。
 
滥用药物作用于VTA-NAc通路的进化知识代表了该领域的一个重大进展(如图2所示)。它提供了对药物成瘾机制的神经生物学的见解[5-6]。含有多巴胺的神经元调节对食物[7]和滥用药物[8]的行为反应,早在蠕虫和苍蝇的进化过程中,就强调了这种奖赏回路的原始力量。这也有助于将研究者的注意力集中在可能的神经亚策略上,即在病态的暴饮暴食、病态的赌博和性上瘾等情况下,强迫行为对非药物奖励的影响。最近也有研究发现这些大脑奖赏区域也与抑郁症的动机启动、控制缺陷有关[9]

 

 

图2 :滥用药物对cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的调节。图中显示了腹侧被盖区(VTA)含有多巴胺(DA)的神经元,该神经元支配伏隔核(NAc)中一类含有GABA的投射神经元,这些神经元表达强啡肽(dynorphin)。DYN在电路中起负反馈作用。NAc神经元末梢释放的DYN作用于含DA神经元末梢和胞体的kappa阿片肽(k)受体,抑制其活性。长期暴露于可卡因或阿片类药物,可能还有其他滥用药物,通过上调cAMP途径上调这种负反馈回路,cAMP途径激活CREB并诱导DYN的形成。缩写:O,阿片受体。
 
另一项关于《Serum glial cell line-derived neurotrophic factorlevels and impulsivity in heroin addiction: a cross-sectional, case-control study of 129 heroin addicts》的研究表明:GDNF影响多巴胺能系统的神经营养因子,在海洛因成瘾治疗的靶分子中占有重要地位[11],血清GDNF水平与每日海洛因用量和成瘾持续时间有关,研究表明海洛因成瘾者的冲动性总分以及AI、MI和UI分量表得分显著较高(见表1)并与血清GDNF水平呈负相关。另外GDNF还有可能参与了其他许多神经精神疾病,如精神分裂症的遗传易感性[12];GDNF也被发现影响突触和结构的可塑性[13],这种可塑性的变化可能导致药物滥用和成瘾。
 
表1:海洛因依赖者血清GDNF水平的影响因素。

 

 

现有戒毒方法,效果令人不满

 
目前我国使用的主要戒毒方法有非药物戒毒(冷火鸡疗法、针灸疗法和手术疗法)及药物戒毒法(递减法、替代法、亚冬眠疗法、中药疗法),但大量实践后发现:第一,西药戒毒效果虽较好,但康复较难且价格偏高难以广泛应用;第二:中药起效较慢,控制急性症状效果较差,特别是对严重成瘾及复合成瘾者更是束手无策;第三:以上各种方法都难以解决复吸的问题。此时,寻找一种躯体彻底脱毒的治疗方案,成为全世界共同攻坚的课题。
 
如今随着对成瘾的分子和细胞机制的不断深入研究,人们确定了几乎所有主要滥用药物的分子靶点,并且发现迄今为止的所有药物滥用靶点都是参与突触传递的蛋白质(尽管不同的药物影响不同的神经递质系统)[3-6],这一发现提示研究者,是否可以通过对突触的再塑而实现对多个大脑区域中多种蛋白质、信号通路、神经因子的协调变化呢?这在当今的科学技术发展条件下唯有干细胞或是可行的。那么,干细胞是怎么起到戒毒作用的呢?
 

干细胞通过对诸靶点的协调,影响多个脑区的功能变化

 
2018年9月17日,自然生物医学工程杂志报道了《Genome-edited skin epidermal stem cells  protect mice from cocaine-seeking behaviour  and cocaine overdose》[10] 一文,在本报告中证明了关键证据,即工程皮肤移植可以在体内有效递送BChE,并防止可卡因寻求行为和过量服用。
 

为了确定是否植入表达hBChE的细胞就可以影响可卡因诱导的药物的寻求行为,研究者在先前获得可卡因的GWT小鼠中植入了表达hBChE的细胞。恢复10天后,进行了灭绝训练和药物诱发的修复。初次注射可卡因后,在可卡因诱导的GWT小鼠中恢复了先前与可卡因相关的偏好(如图3c),但在乙醇诱导的CPP小鼠中却没有恢复(如图4b),这些结果表明,皮肤来源的hBChE可以有效地并特异性地破坏可卡因引起的成瘾与记忆。同时ELISA也证实,植入了表达hBChE的GWT小鼠血液中hBChE的水平很高,并且这种表达在体内超过8周稳定(图4g)。他们的结果表明,将来皮肤基因传递对于可卡因滥用和药物过量治疗的潜在临床意义。

 

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图3 :植入表达hBChE的细胞可以减少可卡因诱导的运动并保护可卡因过量。a,从对照或产生hBChE的细胞中产生皮肤类器官,并将其移植到宿主小鼠中。植入前用编码萤火虫荧光素酶的慢病毒感染细胞,以对活体皮肤进行活体成像。b,从对照小鼠(GWT)移植的小鼠中收集的移植皮肤的组织学检查hBChE皮肤类器官(GhBChE)。比例尺,50μm。c,用不同的抗体(角蛋白10(Krt10),表皮早期分化的标志物;植入后10周通过ELISA测定血液中hBChE的存在(每组n = 5只小鼠)。在GhBChE和GWT小鼠中施用10 mg kg-1可卡因(每组n = 6)。数据以平均值±标准误差表示。建立了一个两室的体内药代动力学模型,以表示伏核中的可卡因浓度-时间曲线。腹腔注射后伏隔核中多巴胺水平的变化。在GhBChE和GWT小鼠中施用10 mg kg-1可卡因(每组n = 6)。绘制每只动物的个体系。治疗×时间相互作用:F6,70 = 6.549,P <0.0001,双向ANOVA。可卡因诱导的GhBChE和GWT小鼠的运动活性(对于GWT,n = 11;对于GhBChE,n = 8)。模拟了非线性剂量与反应曲线,以代表可卡因诱导的剂量反应运动能力。g,0、10、20和40 mg kg-1可卡因i.p.后经过的总距离注射。治疗×剂量相互作用:F3,68 = 11.83,P <0.0001,双向ANOVA。h,0、10、20和40 mg kg-1可卡因i.p.后的定型计数。注射,治疗×剂量相互作用:F3,65 = 6.223,P = 0.0009,双向ANOVA。在GhBChE和GWT小鼠中注射40、80、120和160 mg kg-1可卡因后的致死率(n = 3个独立实验;对于每个实验,每个测试组检查8只动物)。

 

 

图4 :hBChE表达细胞的植入可减弱可卡因诱导的cPP采集和恢复。a植入后,GhBChE和GWT小鼠接受了可卡因的预测试(第1天),调节(第2至5天)和CPP表达测试(第6天)。数据表示平均值±s.e.m. (每组n = 9;通过重复测量ANOVA进行的治疗×天互动:F1,16 = 5.04,P = 0.039)。显着性通过Fisher事后检验的最小显着性差异进行了检验。在预测试和表达测试之间,* P = 0.016。b,植入后,GhBChE和GWT小鼠进行了预测试(第1天),乙醇调理(第2-5天)和CPP测试(第6天)。数据表示平均值±s.e.m. (n = 8英寸每组;重复测量方差分析:治疗×天交互作用:F1,14 = 0.084,P = 0.76)。c,在预测试(第1天)和可卡因调理后(第6天)测试后,小鼠获得了相似水平的可卡因CPP,并在第7天进行了移植手术。恢复10天后,GhBChE和GWT小鼠灭绝,直到第31天。在第32天,给GhBChE和GWT小鼠注射可卡因,并再次测量CPP。数据显示为±s.e.m. (每组n = 8;通过重复测量方差分析进行治疗×天互动:F3,42 = 12.45,P = 6×10-6)。通过事后检验的最小显着差异检验显着性。** P = 0.00013,介于最近一次灭绝和恢复灭绝之间。d在预测试(第1天)和乙醇调理后(第6天)测试后,小鼠获得了相似水平的乙醇CPP。然后他们经历了皮肤在第7天进行嫁接手术,直至第27天灭绝。在恢复的第28天,给他们注射了乙醇,并记录了CPP。数据显示为±s.e.m. (每组n = 8;通过重复测量ANOVA进行的治疗×天互动:F3,42 = 0.0574,P = 0.98)。
 
该研究表明,基因组编辑的皮肤干细胞移植可用于在体内长期递送活性可卡因水解酶,为去除可卡因外的药物滥用或共滥用提供治疗机会。皮肤移植方案,包括基于使用人类表皮干细胞产生培养的自体表皮移植的程序,已经在治疗烧伤创伤的临床上应用了几十年[14-16]。工程皮肤干细胞和培养的表皮自体移植也被用于治疗其他皮肤病,包括白癜风和皮肤遗传疾病,如大疱性表皮松解症[17-18]。这些再生的皮肤移植是稳定的,在临床随访研究中显示可以长期存活[15-18]。对于可卡因成瘾者和寻求帮助或治疗的可卡因滥用潜在高风险的个人,具有hBChE表达的皮肤基因疗法可以解决药物滥用的几个关键方面,包括减少寻求可卡因行为的发展,防止因可卡因引起的寻求毒品行为的恢复,并在皮肤移植后防止可卡因过量,可能使他们对进一步滥用可卡因“免疫”。
 

吸毒已成为我们生活中难以回避的问题,干细胞疗法协同现有各种方法的综合应用,扬长避短,或将成为“脱毒”新能手。相信随着科学技术的不断发展,经过人类的不懈努力,终有一天人类将彻底战胜毒品。我们时刻要铭记:净化世界、无毒最美。

 

参考文献:略