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关于干细胞治疗艾滋病的那些事


 

近日,一名女网友在网上发帖称,自己和丈夫在广州一商场逛街时,与迎面走来的男子不小心触碰到,随后她感觉手背上有疼痛感。紧接着又有一名男网友发帖称,自己在某商场逛街时,突然手臂感觉被扎了一下,仔细看有一个针孔,带有血丝。两位被扎网友怀疑自己感染了艾滋病病毒,事件一度引起大家恐慌。

 

虽然查实只是虚惊一场,但很多人都谈"艾"色变,对它唯恐避之不及。因为只要感染艾滋病,就无药可救。

 

 

目前为止HIV病毒仍然是全球最大的公共卫生挑战之一。根据联合国艾滋病规划署发布的《2020全球艾滋病防治进展报告》,2019年全球感染了HIV病毒的患者数量已经超过了3800万人,其中有170万新发感染者,69万人死于艾滋病相关疾病,目前仍有1260万人无法获得治疗[1]。而根据我国卫健委所发布的《2019年全国法定传染病疫情概况》,2019年全国因艾滋病死亡的人数近2.1万人,是报告死亡数居第一位的病种[2]

 

谈虎色变的艾滋病

 

艾滋病的全名叫“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired lmmuno Deficiency Syndrame, AIDS),是由HIV病毒引起的一种恶性免疫系统疾病。

 

HIV病毒进入人体后,会重点攻击免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞,使人体丧失免疫功能。如果把人体比作一台电脑,那艾滋病就是专门攻击杀毒软件的,等它把杀毒软件“干趴了”,其他病毒就可以大摇大摆地进来在电脑中为所欲为地搞破坏。 

 

在这种情况下,一次普通的感冒咳嗽都有可能发展成肺炎、肺结核,最终夺走人的生命。换句话说,艾滋病本身并不致命,但它却是其他疾病的“最佳帮凶”。 

 

更可怕的是,除了刚感染HIV病毒时患者可能出现一些急性症状,此后患者体内的HIV病毒最长可以有长达10多年的潜伏期,也就是说,在感染后的几年内,患者可能都没有任何不适的感觉。然后突然从某一天开始,经常性感冒发烧、胸痛腹泻、皮肤溃烂......最终等着患者的,往往就是各种恶性肿瘤,所以艾滋病也被称为“超级癌症”。

 

艾滋病治疗现状

 

自艾滋病出现以来,开发有效的艾滋病疫苗便是科学界不懈追求的目标之一,但其进展一直比较缓慢。迄今为止,我们并没有可用的艾滋病疫苗。

 

1991年,美籍华裔科学家何大一发明了“鸡尾酒疗法”(高效抗逆转录病毒治疗法)。用好几种抗病毒药物联合对抗HIV病毒,这样可以避免病毒对单一药物产生抗药性。但这些抗病毒药物并不能彻底清除HIV病毒,只能在最大限度上抑制病毒的复制,让病情不再继续变糟[3]

 

虽然服用抗逆转录病毒治疗药物(ART)已被证明能有效抑制艾滋病发作,但药物本身的毒副作用、耐药性问题、早期扩大治疗需要的经费仍是需要关注的问题,除了不断优化药物治疗方案之外,也要尽可能增强疗效、降低副作用。只有治愈并预防HIV,才能真正的控制艾滋病传播[3]

 

近年来,间充质干细胞作为一类治疗难治性疾病的新手段正在被人们广泛关注,也为治疗艾滋病带来新的希望。

 

干细胞具备辅助治疗艾滋病的潜力

 

近日,加州大学戴维斯分校的的研究团队在 JCI Insight 发表了题为:Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection 的研究论文[4]

 

在这项开创性的研究中,研究人员发现间充质干细胞可以减少艾滋病的病毒数量,增强免疫力,恢复被猴免疫缺陷病毒(SIV,相当于人类的HIV)损坏的肠道淋巴滤泡,为多管齐下的艾滋病病毒根除策略提供了科学依据。

 

 

HIV疾病进展的特征是CD4+T细胞丢失、慢性免疫激活和免疫功能障碍。尽管抗逆转录病毒疗法(ART)在抑制HIV复制和降低发病率和死亡率方面是有效的,但它不能根除潜伏的HIV宿主,也不能直接恢复免疫功能或修复受损的淋巴组织。需要采用新的方法来增强宿主免疫力,以实现靶向病毒根除和完全免疫恢复。

 

基于对免疫学和病毒学的综合分析,研究团队发现间充质干细胞治疗恢复了粘膜淋巴滤泡结构,增强了抗病毒免疫。

 

数据表明,系统性MSC输注使CD4+T细胞数量和CD4+/CD8+比例正常化,并诱导了显著的病毒减少,包括血浆中病毒载量的减少和病毒阳性细胞从肠道效应位点的清除。

 

另外,MSC输注后,生发中心(GC)显示出强劲的再生(图1);GC中滤泡树突状细胞的病毒捕获增强(即能将病毒保存在细胞表面),这支持了有效的抗原呈递并刺激T细胞与B细胞相互作用,从而进一步增强抗体的产生。

 

图1 SIV+MSC+组的GC再生:SIV+的MSLN和SIV+的MSLN的双重原位RNA杂交和IHC分析,显示病毒RNA(红色)和T细胞(绿色)。

 

HIV感染患者存在广泛的代谢异常,这些异常常与炎症、免疫失调和微生物易位有关。研究团队假设间充质干细胞诱导的抗病毒免疫增强和病毒致病作用的逆转将通过宿主代谢组学特征的变化反映出来。代谢分析证实了他们的猜想,即B/T辅助细胞活化,抗SIV抗体和IL-7的表达与丰富的视黄醇代谢密切相关,这有助于抗原激活淋巴细胞的肠道归巢(图2)。

 

图2 视黄醇代谢:视黄酸(RA)和SIV特异性抗体水平、活化的记忆B细胞、结肠 增殖的CD8(227)T细胞、外周血和组织中的H亚群以及IL-7和GZMB表达之间存在显著相关性。

 

这项研究表明间充质干细胞有助于淋巴滤泡的恢复,可以调节、改变和重塑受损的黏膜部位。随着治疗后体内抗病毒抗体和T细胞的迅速增加,免疫力进一步提升。

 

除此之外,2021年6月9日,解放军总医院第五医学中心感染病诊疗与研究中心主任,国家感染性疾病临床医学研究中心主任王福生院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表了题为“Human umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion in immune non-responders with AIDS: a multicenter randomized controlled trial”的研究论文[5],该研究关于一项人类脐带间充质干细胞(hUC-MSC)输注治疗,在免疫无应答HIV-1患者进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量验证2期临床试验。

 

图3:治疗48周后,hUC-MSC组的CD4计数增加,高剂量组在48周、60周、72周和84周时CD4 T细胞恢复优于基线,低剂量组在48周、60周和84周时CD4 T细胞恢复优于基线。与基线相比,高剂量组、低剂量组和对照组的CD8计数无统计学差异。三组内的CD4/CD8比值均存在显著差异,但是,三组间CD4/CD8比值无明显统计学差异。

 

图4:(随访96周内临床不良反应)试验过程中,任何组中均未发生输注相关严重不良事件,对于其他不良反应,如心脏疾病、胃肠道疾病、皮肤疾病、耳鼻喉科疾病、呼吸系统疾病和血液学疾病,三组之间未观察到显著差异。

 

图5:基于免疫应答者的概念,评估其CD4计数增加>100个细胞/μL或与基线相比增加30%的患者,发现低剂量组CD4计数增加>30%的患者累积概率显著高于对照组,但是,三组之间CD4计数增加>100个细胞/μL的患者累积概率无统计学差异。

 

该研究报告了两种剂量的hUC-MSC(0.5×106和1.5×106个细胞/kg体重)均安全且耐受性良好,未发生输血相关的严重事件(图4), 低剂量干细胞输注优于高剂量输注(图3),并且至少部分改善了患者的宿主免疫重建(图5),为免疫无应答的HIV-1患者提供了一种与抗逆转录病毒治疗相结合有前景的新治疗方法。

 

综上所述,抗逆转录病毒药物可以阻止病毒感染,但不能修复淋巴组织。间充质干细胞将使该领域恢复活力并恢复免疫活力。即使不使用抗病毒药物,间充质干细胞也能够通过修复淋巴滤泡、恢复粘膜免疫和恢复病毒早期靶向的物质来增强宿主的抗病毒反应。总的来说,间充质干细胞在调节抗病毒免疫以增强病毒清除方面的潜在新功能,这可能被用于增强抗病毒免疫和开发HIV联合治疗策略。

 

HIV病毒并非铜墙铁壁,艾滋病亦非坚不可摧。此外,“柏林病人”和“伦敦病人”的相继出现也为艾滋病患者带来了新的希望,同时,也为今后相关疗法的临床治疗提供了经验和指导[6-7]

 

近年来,利用间充质干细胞治疗艾滋病的临床研究正在逐步开展,输出的研究成果也将越来越多。相信未来,会有更多的艾滋病患者会受益于此。

 

参考文献:

[1] https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/2021-global-aids-update_en.pdf

[2] http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3578/202004/b1519e1bc1a944fc8ec176db600f68d1.shtml

[3]贾小芳, 谭智汨, 张丽军. 鸡尾酒疗法治疗艾滋病药物副作用的研究进展[J]. 中国生物制品学杂志, 32(08):929-933.

[4] Mariana G. Weber et al. Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection. JCI Insight, 2021, doi:10.1172/jci.insight.149033.

[5] Wang L ,  Zhang Z ,  R  Xu, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion in immune non-responders with AIDS: a multicenter randomized controlled trial[J]. Signal transduction and targeted therapy, 6(1):217.

[6]Gero Hütter, M.D., Daniel Nowak, M.D., Maximilian Mossner, B.S., et al.Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation.N Engl J Med 2009; 360:692-698

[7]Ravindra K. Gupta, Sultan Abdul-Jawad, Laura E. McCoy, Hoi Ping Mok.HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation.Nature volume 568, pages244–248 (2019)