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世界糖尿病日丨@糖友们，机密文件请查收！

 

      今天是世界糖尿病日，让我们来聊一聊富贵病的旗舰版——糖尿病。

 

 

      糖尿病被称为现代疾病中的“第二大杀手”，据糖尿病联合会调查发布的最新报告指出：20岁以上的成年人中，有近10%的人患有糖尿病，其中大约有一半的人没有诊断；每13个人中就有一个在耐糖方面有异常；有6个新生儿的出生，就有一位孕妈在孕期受到高血糖的影响；每8秒就有一个人死于糖尿病和糖尿病并发症。

 
      目前全球有4.63亿的糖尿病患者，我国就占据了1/4，大约有1.164亿人患有糖尿病，并且越来越趋向年轻化且快速增长，给人们带来了沉重的健康和经济负担。
 

糖尿病治疗现状与不足

 
      糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。持续高血糖与长期代谢异常可导致全身组织器官功能障碍或衰竭，常见的糖尿病慢性并发症包括糖尿病视网膜病变(DR)、糖尿病神经病变、糖尿病肾脏疾病(DKD)、糖尿病足(DF)、糖尿病心肌病、糖尿病骨病等[1]。
 
      目前，糖尿病并发症高达100多种，是已知并发症最多的一种疾病。临床数据显示，糖尿病发病后10年左右，将有30%-40%的患者至少会发生一种并发症，且并发症一旦产生，药物治疗很难逆转。目前，临床上对糖尿病一直是对症治疗，只能用饮食和运动疗法以及各种药物来降低血糖，以延缓和减少并发症的发生，这些传统的治疗方案效果不显著，严重影响到糖尿病患者治疗的最佳时机。
 
      可是你知道吗？干细胞疗法在各个领域中已展现出巨大的潜力，也为糖尿病患者带来新的希望。例如应用外源性的胰岛素治疗糖尿病时，胰岛素用量不足常导致血糖控制不良，进而损害全身各个系统；用量过多则血糖浓度过低甚至昏厥，所以单纯应用胰岛素控制血糖难以模拟生理状态下胰岛β细胞对血糖的调控，而新的细胞替代治疗成为了研究热点。
 

骨髓间充质干细胞(BMSCs)移植治疗糖尿病的机制

 
      研究表明，BMSCs移植后可通过归巢作用定向迁移到损伤部位，然后BMSCs主要通过分泌多种细胞因子防止胰岛细胞损伤，抑制胰岛细胞凋亡，促进胰岛细胞再生及损伤后的血管新生和外源性胰岛再血管化，免疫调节，改善胰岛素抵抗，激活内源性干细胞分化成胰岛素生成细胞(IPCs)等方式治疗糖尿病[2-6]。
 
1、具有非HLA限制性的免疫抑制特性，可调节多种细胞之间的平衡，减少炎症因子的分泌，抑制受体中T细胞、树突细胞、NK细胞的激活和增殖，减少自体免疫细胞对胰岛细胞的攻击。
 
2、通过分泌TGF-β、肝细胞生长因子(HGF)和IL-6等细胞因子，促进具有抗低氧作用的保护性基因的表达，抑制细胞凋亡。
 
3、通过分泌血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6、IL-8、人类生长因子(HGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)等血管源性的旁分泌因子和基质金属蛋白酶进行免疫调节和建立移植物血管网络。
 
4、通过影响胰岛素信号传导通路中关键靶分子，如胰岛素受体底物1(IRS-1)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B､GluT4的表达及磷酸化水平，逆转IR。
 
5、BMSCs在含有众多转录因子和信号分子的环境中通过两步法可被诱导分化为胰岛素分泌细胞(IPCs)，且BMSCs比脂肪来源的间充质干细胞能分化出更多的IPCs。
 

骨髓间充质干细胞(BMSCs)移植治疗糖尿病的临床应用

 

案例一：骨髓间充质干细胞治疗Ⅰ型糖尿病

 

      2003年，Malmegrim等[7]首先在临床应用BMSCs移植治疗Ⅰ型糖尿病（T1DM），并证明了其安全有效。研究对象：20人（不使用外源性胰岛素的情况下血糖水平控制良好）。结果：12个研究对象维持不依赖胰岛素31个月(14-52个月）；8个研究对象应用小剂量(0.1-0.3IU/kg)胰岛素控制血糖，受体C-P水平增加，HbA1c水平下降。结论：对研究对象平均29.8个月(7-58个月)的随访肯定了BMSCs移植治疗糖尿病的安全性及有效性。

 
案例二：骨髓间充质干细胞治疗Ⅱ型糖尿病

 

      2015年，为验证BMSCs治疗成人Ⅱ型糖尿病（T2DM）的安全性、耐受性和可行性，Skyler等开展了一项多中心单盲随机对照研究。研究对象：18个中心的61例应用二甲双胍或联合应用二甲双胍及其它降糖药，而血糖控制不佳的T2DM患者(HbA1c 7.0%-10.5%)。结果：静脉注射不同剂量的BMSCs，1周后治疗组血糖水平均下降；第12周时，治疗组8例患者血糖水平达到相对正常水平，而对照组未出现达标患者(P<0.05)。研究过程中未发生严重的不良反应，受体没有产生特异性的抗供体HLA的抗体。结论：BMSCs治疗成人T2DM是安全有效的[8]。
 

骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病并发症

 

1、骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病肾脏疾病（DKD）

 

      DKD是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，肾脏纤维化是DKD发生的主要因素。BMSCs对DKD大鼠肾脏纤维化具有明显的抑制作用，可延缓肾纤维化的进程。在糖尿病动物模型中给予BMSCs移植后，可发挥肾脏保护功能，防治DKD。
 
2、骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病心肌病
 
      研究[9]证明，通过静脉移植的BMSCs能在糖尿病心肌病大鼠模型的心肌中定植，减少内皮细胞功能紊乱和凋亡，诱导心肌细胞和血管的再生，改善心肌重构和心脏功能。
 
3、骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病周围血管病
 
      糖尿病周围血管病是由于高血糖、代谢异常等导致的血管硬化和斑块形成，造成严重的动脉狭窄，其主要累及肢体中小动脉，病变广泛呈阶段性进展，最终可导致肢体缺血坏死，截肢(趾)率高，是糖尿病患者致残的主要原因。
 
      患者动脉远端血管狭窄或闭塞，血液循环差，所以常规药物治疗效果不明显。BMSCs可分泌多种细胞因子，促进血管和神经生成。Prochazka等[10]通过给患者下肢肌肉注射BMSCs来治疗糖尿病周围血管病，81%患者症状改善，显著降低了截肢率。
 
4、骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病骨病
 
      研究表明，糖尿病骨病中脂肪连接蛋白(APN)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、TGF-β、DF-1和损伤组织释放的其他因子可刺激BMSCs迁移到损伤部位，在APN的作用下可转化为成骨细胞参与组织重建。同时BMSCs移植广泛应用于骨科其他疾病的治疗，如股骨头坏死、退行性椎间盘退变、骨关节炎等。
 

小结

 

BMSCs移植治疗糖尿病及其并发症已经应用于临床，并取得良好疗效，但以下问题仍需进一步研究：
 
1、如何改善细胞的培养环境以提升细胞在体内的生存能力和功能；
 
2、如何确定能降低血糖所需移植的BMSCs数量，实现个体化治疗；
 
3、如何解决BMSCs移植后可能形成肿瘤的问题；
 
4、探索BMSCs在受体内调控血糖新的作用机制；
 
5、BMSCs移植治疗糖尿病的安全性和有效性仍需大样本随机对照研究验证。
 
      虽然干细胞治疗糖尿病及其并发症还有许多问题亟待解决，但随着科研技术的不断深入以及研发投入的不断加大，我们有理由相信，利用干细胞疗法治疗糖尿病及其相关疾病的新时代即将到来，人类治愈糖尿病的道路将会再向前迈进！
 
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参考文献：
[1]SordiV.Mesenchymal stem cell homingcapacity.Transplantation,2009,87:S42-S45.
[2]Bell GI,Broughton HC,Levac KD,et al.Transplanted human bone marrow progenitor subtypes stimulate endogenous islet regeneration and revascularization.Stem Cells Dev,2012,21:97-109.
[3]El-TantawyWH,Haleem EN.Therapeutic effects of stem cell on hyperglycemia,hyperlipidemia,and oxidative stress in alloxan-treatedrats.Mol Cell Biochem,2014,391:193-200.
[4]Ito T,Itakura S,Todorov I,et al.Mesenchymal stem cell and islet co-transplantation promotes graft revascularization and function.Transplantation,2010,89:1438-1445.
[5]Si Y,Zhao Y,HaoH,et al.Infusion of mesenchymal stem cells ameliorates hyperglycemia in type 2 diabetic rats:identification of a novel role in improving insulin sensitivity.Diabetes,2012,61:1616-1625.
[6]Ramnath RD,Maillard E,Jones K,et al.In vitro assessment of human islet vulnerability to instant blood-mediated inflammatory reaction(IBMIR)and its use to demonstrate a beneficial effect of tissue culture.Cell Transplant,2015,24:2505-2512.
[7]Malmegrim KC,de Azevedo JT,Arruda LC,et al.Immunological balance is associated with clinical outcome after autologous hematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetes.Front Immunol,2017,8:167.
[8]郎宏,戴春.骨髓间充质干细胞对糖尿病大鼠肾脏基质金属蛋白酶-9表达及纤维化的影响.中华实验外科杂志,2016,33:447-452.
[9]Lupachyk S,Shevalye H,Maksimchyk Y,et al.PARP inhibition alleviates diabetesinduced systemic oxidative stress and neural tissue 4-hydroxynonenal adduct accumulation:correlation with peripheral nerve function.Free Radic Biol Med, 2011,50:1400-1409.
[10]Prochazka V,Gumulec J,ChmelovaJ,et al.Autologous bone marrow stem cell transplantation in patients withend-stage chronical critical limb ischemia and diabetic foot.VnitrLek, 2009,55:173-178.  

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