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世界肝炎日|干细胞为治疗肝硬化提供新途径

来源:
发布时间:
2020/07/28 09:31
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肝炎是肝脏的炎症,最常见的是病毒性肝炎,此外还有自身免疫和酗酒等原因导致的肝炎。

 

病毒性肝炎分为甲、乙、丙、丁和戊型,其中乙型和丙型肝炎可以导致肝硬化和肝癌的发生,给全球带来严重的疾病负担。


据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus,HBV),其中有2.4亿为慢性HBV感染者[1];我国是肝病大国,约有高达9300万人为慢性乙肝感染者。


在我国导致肝硬化最主要的因素就是乙肝,乙肝患者若不保持良好的生活习惯,会极大的增加肝硬化发生的风险。

 

正常的肝和肝硬化对比图

 

虽然肝移植是干预肝硬化的最有效手段,但由于肝源缺乏、手术费用较高及术后排斥反应等问题,使得肝移植干预并未得到广泛应用。因此肝硬化干预方法研究成为医学界研究的热点[2]。

 

干细胞为治疗肝硬化提供新的康复途径

 

干细胞在免疫调节、减轻炎症反应和损伤修复等方面有着广阔的应用前景。随着对干细胞的进一步了解及深入的研究,干细胞有望在肝硬化的治疗方面发挥更大的作用。

通过研究发现,干细胞自我更新及多向分化的特性符合肝病治疗的条件,干细胞注入损伤肝脏后,肝脏氧化应激、炎症反应和肝坏死均明显缓解,肝损伤程度也显著减轻;在肝损伤患者的临床研究中,干细胞不仅可以减缓炎症反应,还能改善患者免疫状态,延长其术后生存时间。因此,科学家提出了干细胞移植替代肝移植治疗的思路[3]。

 

干细胞治疗肝硬化的作用机理


干细胞移植用于治疗肝硬化的研究有很多,目前公认的作用机理主要包括以下几个方面:
 

1、促进肝细胞的再生。间充质干细胞释放的营养物质及多种细胞因子,通过改善肝脏局部微环境,来促进肝内实质和间质细胞的再生[4-5]。

 

2、免疫调节作用。间充质干细胞通过多种途径调节天然免疫和适应性免疫应答,能够减少多种炎症因子的分泌,阻止肝脏持续受损[6]。

 

3、抑制肝星状细胞的活化,减缓肝纤维化进程。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生发展的核心环节,在肝细胞炎症等因素持续存在时,HSC被激活,激活的HSC通过增生和分泌细胞外基质等方式加速肝组织的纤维化。间充质干细胞能够抑制肝星状细胞的激活[7]。

 

4、间充质干细胞直接分化为肝细胞。大量的研究已经证实间充质干细胞可在体外分化为肝细胞。动物实验表明间充质干细胞在体内同样可分化为肝细胞,可修复肝脏的损伤[8]。

 

 

干细胞治疗肝硬化的临床研究进展

 


截止2020年7月,在美国临床试验数据库(clinicaltrials)上注册的有关干细胞治疗肝病的临床研究项目有170项,其中肝硬化有74项。部分已发表的临床试验结果显示,干细胞对治疗肝硬化具有很好的疗效。

目前,我国已有5个干细胞治疗肝硬化的临床研究项目按照《干细胞临床研究管理办法(试行)》(国卫科教发〔2015〕48号)的规定完成备案,大部分项目已经启动。

 


与此同时,国内许多高校和医院也对干细胞治疗肝硬化的疗效进行了临床研究。

 

广东省深圳市松岗人民医院针对80例乙肝肝硬化患者纳入的临床研究结果表明,乙肝肝硬化患者接受间充质干细胞辅助治疗,可以优化肝功能并抑制病情进展,具有积极的临床意义[9]。

 

山东医专附属医院收治的失代偿期肝硬化患者12例,静脉输注间充质干细胞,结果表明间充质干细胞移植安全可行,并能够有效改善肝硬化患者临床症状,对肝组织功能具有良好的修复作用[10]。

 

解放军第153医院收治的67例失代偿期酒精性肝硬化患者,对33名酒精肝肝硬化受试者(平均年龄54岁)进行常规联合干细胞移植,34名接受常规患者则作为对照。随访2月,观察组血清TBIL、ALB、PT、HA水平[11]。

 

 

两组血清肝功能指标和HA变化比较,2个月后,干细胞组各项指标较对照组改善更明显,说明患者肝功能显著提高[11]。

 

展望


随着利用干细胞治疗肝硬化临床试验的不断增加和研究的进一步加深,干细胞治疗肝硬化的机制将得到更好的阐明。期待未来,干细胞疗法能够成为肝硬化治疗的新方向,并改善我国肝硬化治疗现状。
 
参考文献
[1]金彩婷,郭利伟,梁伟峰.慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化无创性血清诊断指标研究进展[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2018,12(1):11-14.
[2]J. Byam, J. Renz, J.M. Millis, Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Surg. Nutr. , 22–30 (2013) 
[3]Locke JE,ShamblottMJ,CameronAM.Stem cells and the liver:clinical applications in transplantation.Adv Surg,2009,43:35-51.
[4]Du Z,Wei C,Cheng K,et al.Mesenchymal steM cell-conditioned medium reduces liver injury and enhances regeneration in reducedsize rat liver transplantation.J Surg Res,2013.doi:10.1016/j. jss.2013.02.009.
[5]Yu Y,Yao AH,Chen N,et al.Mesenchymal stem cells over expressing hepatocyte growth factor improve small-for-size liver grafts regeneration.MolTher,2007,7:1382-1389.
[6]ProckopDJ,OhJY.Mesenchymalstem/stromalcells(MSCs):roleasguardiansofinflammation.MolTher,2012,20:14-20.
[7]Parekkadan B,van PollD,Megeed Z,et al.Immunomodulation of activated hepatic stellate cells by mesenchymal stem cells.Biochem Biophys Res Commun,2007,2:247-252.
[8]张怡,范玉兰,赵连三,等.小鼠骨髓间充质干细胞在体内向肝细胞的转化.生物医学工程学杂志,2005,3:521-524. 
[9]罗桂金,雷平光.人脐带间充质干细胞辅助治疗对乙肝肝硬化患者肝功能、纤维化指标及炎症程度的影响.海南医学学报.2016.22(11)1069-1072.
[10]薛超,马文娜,等人.脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化12例临床疗效观察.中国肝脏病学,2020,25(1):66-68.
[11]焦栓林,赵晓蕊,欧阳洪,等.自体骨髓间充质干细胞联合促肝细胞生长素治疗失代偿期酒精性肝硬化疗效分析.实用肝脏病杂志,2017,20(6):773-774.