干细胞治疗心脏病有效吗？证据都在这了
说起心脏病，大家并不陌生。学术大师季羡林、歌王迈克尔·杰克逊、86版《西游记》的导演杨洁以及著名小品演员高秀敏都是因心脏病去世的。
心脏病已成为人类健康的头号杀手，根据国家心血管病中心组织发表的《中国心血管病报告2018》，我国冠心病患者有1100万，肺源性心脏病患者500万，心力衰竭患者450万，风湿性心脏病患者250万，先天性心脏病患者200万，且发病人数和死亡人数逐年上升。因此，心脏病一直都是医学研究的重要方向之一。
间充质干细胞成为心脏病治疗中的冉冉之星
干细胞和祖细胞刺激心脏再生的能力已经研究了近20多年，通过研究几种类型细胞的表面标记、分化能力和分泌的生长因子的鉴定，发现骨髓间充质干细胞（MSCs）具有非常卓越的表现。越来越多的文献支持这种方法的安全性和有效性。
近期，干细胞转化医学（Stem Cell Translational Medicine）发表《Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease》一文［1］，汇总了全球正在开展的间充质干细胞治疗心脏病临床试验，总结出骨髓间充质干细胞（MSCs）已被发现具有强大的再生能力，通过多种机制，包括中胚层谱系分化，免疫调节、旁分泌刺激及分泌外分泌小体和微泡（这些小体本身含有强大的血管生成细胞因子或mRNA分子），实现局部微环境调整，促进心肌细胞修复、再生及心室重构。
科学研究已证实，间充质干细胞可以分化为多种细胞类型，包括成骨细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞、胰岛细胞和心肌细胞等。间充质干细胞还被证实能够移植到体内并转化为心肌细胞、修复梗死心肌。
1、间充质干细胞对心脏再生的影响机制，最初被认为是通过分化心肌细胞来替换坏死的收缩心肌来实现。随着研究的进展，科研人员发现，与分化为心肌细胞替代坏死细胞的机制相比，间充质干细胞的旁分泌机制的贡献可能更大——无论是旁分泌信号，还是囊泡或核内体中的信号。总之，这些机制可以提高心肌细胞的存活率，减少炎症，保护心肌功能。
2、间充质干细胞可以分泌多种细胞因子和生长因子，有助于缺血缺氧局灶区微环境调整。由间充质干细胞分泌的旁分泌因子可能对心肌产生多效性——改善局部血管生成，刺激心脏干细胞以及减少心肌细胞的死亡。
3、图1：表明了骨髓间充质干细胞影响心脏再生机制的初步研究。
图1： MSC心脏再生的机制。最初报道的MSCs对心脏再生的影响机制是用分化的心肌细胞(图的左侧)替换坏死收缩心肌。这种机制相对贡献可能很小，而旁分泌机制的贡献更大，无论是分泌的旁分泌信号还是包裹在微囊泡或内小体中的信号（图的右侧）。这些过程共同改善心肌细胞存活，减少炎症，并保留心肌功能。缩写：CM-条件培养基；MSC-间充质干细胞；SMC-平滑肌细胞。
4、图2：表明了对细胞移植中理想细胞类型的研究［2］。
图2：（1）迄今为止，临床试验中的大多数心脏再生方法都涉及到将具有潜在祖细胞特征的细胞移植或输注到梗死心肌中。（2）用于外源性输送的干细胞类型包括胚胎干细胞、诱导多能干细胞和成体祖细胞（包括心脏、骨髓和骨骼肌成肌细胞）。（3）虽然在一些设计严谨、执行良好的研究中有令人鼓舞的益处信号，但对于细胞移植所用的理想细胞类型还没有达成共识。最终，骨髓间充质干细胞类型，因其自体移植，体外快速扩增，并分化为心肌细胞是理想的选择。
心力衰竭是目前心血管疾病导致死亡的重要原因，目前的治疗方法只能延缓疾病的发展。实验室实验和最近的临床试验表明，以细胞为基础的治疗可以改善心脏功能，这对心脏再生的影响正在引起极大的兴奋。我们都知道，心脏再灌注的情况可以使更多的患者得以幸存，通过细胞治疗可以预防、甚至逆转心力衰竭的进展。2015年12月于ResearchGate发表的 《Application of Stem Cell Therapy in Cardiovascular Disease: Current Status》文章中表明：骨髓来源的祖细胞和其他祖细胞可以分化为血管细胞类型，恢复血流。类似的应用也在评估冠状动脉疾病、急性冠脉综合征，其血管重建机制已经得到充分的证实［3］，其机制如图3所示。这些新发现激发了心脏病治疗界新的革命。
图3：（1） 将培养的细胞注入心肌或冠状动脉进行细胞治疗；（2） 组织工程的方法，结合细胞和生物材料，在体外创造功能组织移植到心脏；（3） 在原位将非心肌细胞重编程为心肌细胞（用病毒、小分子或microRNAs完成）；（4） 小分子，如生长因子或microRNAs，通过心肌细胞增殖或血管生成促进伤口愈合。
在对非缺血性心肌病患者功能再生增强的试验中［4］亦证实经治疗后随着靶区区域壁运动增加，左室运动不足的范围(图4A)和严重程度(图4B)均显著降低。总的来说，左室射血分数增加了一个绝对的3.2± 4.1(图 4c)。
图4：在基线和3个月随访之间，运动不足区域（A），运动不足严重程度（B），和射血分数（C）的个体变化。
文中对9例定量分析（心脏MRI）患者中显示，MRI衍生的LVEF从32.3±9.2％增加到36.7±9.7％（P=0.011），收缩末期左室容积显示从90±53 mL / m2减少到 76±50 mL / m2（P=0.066）和舒张末期左室容积保持不变（基线时为127±61 mL / m2，随访时为114±56 mL / m2（P=0.110）。
另外，扩张型心肌病(DCM)也是世界范围内最常见的非缺血性心肌病，可导致心室扩张、心肌细胞死亡、室壁变薄和纤维化。临床疗效仍然不佳，结果显示了极佳的安全性，具有令人鼓舞的临床改善迹象［5,6］。在8项随机对照试验，共涉及531名参与者［7］，综合分析表明，干细胞治疗改善了左心室射血分数（图5），降低左室收缩末期容积（图6）和左室舒张末期容积大小（图7）。
图5：扩张型心肌病患者干细胞治疗LVEF与对照组的森林图
图6 ：扩张型心肌病患者干细胞治疗LVESV与对照组的森林图
图7：扩张型心肌病患者干细胞治疗LVEDCS与对照组的森林图
骨髓间充质干细胞治疗心脏病全球临床试验汇总
其实早在2006年，欧洲心脏病学会(ESC)工作队达成共识，讨论了是否需要使用自体细胞治疗DCM。同年，报告了第一批人类临床试验。目前，全球范围内在clinicaltrials.gov网站上注册的自体/同种异体骨髓间充质干细胞治疗心脏病的临床试验超过21项，具体适应症包括急性心梗、缺血性心脏病、心力衰竭、扩张性心肌病，在这些临床试验中，绝大多数处在临床II期。
自体/同种异体骨髓间充质干细胞治疗心脏病临床试验汇总
备注：表格内整理的具体项目信息可以利用编号在clinicaltrials.gov网站上查询。
未来可期：缺血耐受人骨髓间充质干细胞(it-hMSC)
九芝堂美科的美国合作方Stemedica公司在其位于加洲的cGMP设施中开发了临床级别的细胞生产平台BioSmartTM ，该平台模拟细胞在人体内的微环境，在连续低氧条件下生产的缺血耐受人骨髓间充质干细胞(it-hMSC)，无论扩增能力、归巢能力、组织修复能力还是炎症调节能力均强于常氧环境培养的干细胞，如下图所示，itMSC对伤口愈合过程中的细胞因子如EGF, bFGF,VEGF-121,IL-1β,IL-6和TNF-α的敏感性更高，因此归巢能力更强，更有能力在心脏疾病治疗中大显身手。
2018年9月12日，哈萨克斯坦卫生部批准了使用Stemedica公司生产的干细胞治疗急性心梗的医疗技术，标志着Stemedica生产的it-hMSC实现了上市突破，正式进入临床应用。
2019年，九芝堂美科与哈萨克斯坦ALTACO公司在中哈霍尔果斯国际边境合作中心共同建设九芝堂-ALTACO 国际医疗中心，作为国际干细胞科研与临床转化的创新合作平台。国际医疗中心将围绕Stemedica生产的缺血耐受间充质干细胞开展科研工作和临床转化研究。
随着科学技术的不断进步，相信干细胞疗法会取得更大的进展，为广大医务工作者和心脏病患者的治疗带来新的手段与希望。
参考资料：
[1] Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease
[2] Application of Stem Cell Therapy in Cardiovascular Disease: Current Status
[3] Stem cells in the management of heart failure: what have we learned from clinical trials?
[4] A pilot trial to assess potential effects of selective intracoronary bone marrow-derived progenitor cell infusion in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy: final 1-year results of the transplantation of progenitor cells and functional regeneration enhancement pilot trial in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy.
[5] A safety and feasibility study of cell therapy in dilated cardiomyopathy
[6] Cell therapy in dilated cardiomyopathy
[7] Efcacy and safety of stem cell therapy in patients with dilated cardiomyopathy: a systematic appraisal and meta-analysis
