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干细胞——攻克再生障碍性贫血的新利器

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发布时间:
2020/06/15 09:03
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您知道吗?每年的6月14日为世界献血者日,之所以选中这一天,是因为6月14日是发现ABO血型系统的诺贝尔奖获得者卡尔·兰德斯坦纳的生日。世界献血者日的关注焦点是自愿无偿献血者奉献的拯救生命的礼物。2020年世界献血者日活动主题是“安全血液拯救生命”。

 

 

输注血液和血液制品每年挽救数百万生命,比如与怀孕和分娩有关的大出血妇女;因疟疾和营养不良而严重贫血的儿童;血液和骨髓疾病、再生障碍性贫血患者、遗传性血红蛋白紊乱和免疫缺陷疾病患者;创伤、紧急情况、灾难和事故受害者以及需要外科手术的患者。

 

尽管对血液和血液制品的需求是普遍存在的,但获得安全血液和血液制品面临严峻的挑战,安全难以保证、库存数量明显不足。目前全世界各个国家都需要寻找新的手段来解决这个供需矛盾的问题。

 

今天,我们就以再生障碍性贫血为例,探索血液疾病治疗的新方向。

什么是再生障碍性贫血?


再生障碍性贫血(AA) 是造血功能衰竭导致全血细胞减少。再生障碍性贫血的发病原因可能是造血干细胞缺乏、骨髓微环境异常、免疫机制紊乱,而且同一患者祖细胞、基质细胞、免疫三方面异常不是平行发生[3]再障患者本身的异质性决定机制的复杂性,因此临床上单一药物治疗AA的疗效往往较差。


目前,治疗AA的方法包括支持治疗和目标治疗两种。支持治疗的主要手段就是抗感染治疗、无菌环境保护、成分输血、使用造血细胞生长因子(GM-CSF)及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等,用来预防和治疗血细胞减少相关的并发症;重型再生障碍性贫血首选强化免疫抑制治疗;而目标性治疗则是补充和替代极度减少和受损的干细胞,如异基因造血干细胞移植或异体骨髓间充质干细胞治疗,以实现自主造血功能的改善为目的。

造血干细胞和骨髓间充质干细胞有何不同?

 

形象的讲,如果把造血干细胞/骨髓间充质细胞看成是一棵大树,那么骨髓间充质干细胞就是树根。从分化角度看,造血干细胞是血液系统中的成体干细胞,其分化方向为各种血液细胞(红细胞、白细胞和血小板等),而骨髓间充质干细胞则是来源于中胚层的成体干细胞,具有更强的自我更新及多向分化潜能,可以分化成多种组织细胞(血管、成骨、软骨、脂肪、神经及肌细胞等),它们对骨髓中的造血干细胞(HSC)不仅有机械支持作用,还能分泌多种生长因子(如IL-6,IL-11,LIF,M-CSF及SCF等)来支持造血[1]


中国医学科学院血液学研究所、血液病医院、实验血液学国家重点实验室岳寒等在《再生障碍性贫血患者骨髓间充质干细胞生物学特性的初步研究》[1] 中发现, AA和正常对照组 MSCs比较。



AA患者的 MSCs易向脂肪细胞分化,继而向成骨细胞的分化减少,HSCs龛位的减少而可能引起AA患者的造血微环境的异常。不仅脂肪化后的骨髓基质HSCs龛位的减少,研究显示其细胞的表面黏附分子也发生改变:胶原表达降低、透明质酸表达增加。这种改变可能直接影响基质细胞间的相互作用而影响到造血干祖细胞的增殖和分化,参与AA的发病过程。简要总结为以下2点:


1、骨髓脂肪化是AA骨髓最显著的病理特征。


2、 AA 是造血功能衰竭导致的全血细胞减少。其发病机制复杂,早期即存在其骨髓造血微环境的支持造血功能异常。

骨髓间充质干细胞为再生障碍性贫血患者带来新的希望

 

近年来,随着干细胞研究的不断深入及采用骨髓间充质干细胞移植的病例的不断增加,再生障碍性贫血的治疗看到了新的希望。


孙丽敏等发表的《骨髓间充质干细胞治疗对骨髓造血功能影响的临床观察》[2] 一文中表明,临床观察原发性再障患者( 重型 )12例,临床应用骨髓间充质干细胞输注治疗,结果为: 


1、12例患者治疗3个月左右输血间隔时间较治疗前明显延长。



2、外周血白细胞、淋巴细胞和血小板明显恢复,差异具有统计学意义( P< 0.05)



3、治疗前后患者肝功能指标( 谷丙转氨酶及总胆红素 ) 、肾功能指标( 尿素氮及肌酐 ) 无明显变化,差异无统计学意义( P> 0.05)。



4、治疗前后患者CD4/CD8比值改善,差异具有统计学意义( P< 0.05)。



骨髓间充质干细胞属于一种骨髓非造血干细胞,其免疫调节作用强,能够对造血进行有效调节,防止AA患者的骨髓造血细胞被脂肪细胞取代,改善 AA患者的造血微环境,进而促使骨髓造血。

缺血耐受人骨髓间充质干细胞骨髓间充质干细胞中的明星

研究表明,在全程低氧环境生产的缺血耐受人骨髓间充质干细胞it-hMSC)的扩增能力、归巢能力、组织修复能力、炎症调节能力均强于常氧环境培养的干细胞,如下图所示,it-hMSC对伤口愈合过程中的细胞因子如EGF, bFGF,VEGF-121,IL-1β,IL-6TNF-α的敏感性更高,因此归巢能力更强。



常氧培养的MSC也有一定的炎症调节能力,而经过低氧培养获得的it-hMSC的炎症调节能力就更强了,因此其更有能力在再生障碍性贫血治疗中大展拳脚,为再生障碍性贫血的治疗带来新希望。


九芝堂美科通过引进美国Stemedica公司全球领先的全程低氧临床级干细胞制备平台,获得了干细胞生产的规模化、标准化和可追溯性的核心技术。


九芝堂美科已在中国药谷——北京市中关村科技园区大兴生物医药基地建成北京市首个符合中国、美国和欧盟cGMP标准的大规模同种异体干细胞研发生产基地。目前美科完成技术转移,具备量产it-hMSC的能力。九芝堂美科将提供高活性的it-hMSC,助力再生障碍性贫血的治疗。

参考文献:

1、岳寒、陈磊、李静、赵春华《再生障碍性贫血患者骨髓间充质干细胞生物学特性的初步研究》(中国医学科学院血液学研究所血液病医院实验血液学国家重点实验室) 中国生物工程杂志 China Biotechnology,2005,25( 6):20~24

2、孙丽敏、陈玲珍、王翠林《骨髓间充质干细胞治疗对骨髓造血功能影响的临床观察》当代护士 1006—6411( 2012) 09—000l一02

3、熊涛、梁艳、刘敏、余卓君、张利铭、黄知平荆州市中心医院血液内科《骨髓间充质干细胞治疗慢性再生障碍性贫血的临床研究》国际医药卫生导报 2018 年 第 24 卷 第 14 期 IMHGN,July   2018,Vol. 24 No. 14